Pháp chiếm lục tỉnh Nam Kỳ

Sau khi Hòa ước Bắc Kinh với Trung Hoa được ký, đô đốc Léonard Charner (mới thay François Page) đem 1 hạm đội gồm 70 chiến hạm và 3.500 người tới Nam Đại Nam.

Ngày 18 tháng 2 năm 1859, Đô đốc Rigault de Genouilly chiếm được thành Gia Định.

Tháng 2 năm 1861, quân Pháp chiếm Đại đồn Chí Hòa, Mỹ Tho thất thủ trong tháng 4. Trong suốt năm 1861, Đô đốc Charner tiếp tục mở rộng việc chiếm đóng quanh Gia Định và Mỹ Tho cũng như bắt đầu xây dựng bộ máy hành chính để quản lý khu vực chiếm đóng

Đại đồn thất thủ, triều đình lập tức cho ông Nguyễn Bá Nghi làm Khâm sai Đại thần thay Nguyễn Tri Phương. Bá Nghi thấy thế không chống đỡ nổi với quân Pháp nên gởi tấu về xin giảng hòa. Trong lúc này, Thiếu tướng Louis-Adolphe Bonard thay thế Charner vẫn tiếp tục cho quân Pháp chiếm thêm Biên Hòa và Bà Rịa tháng 12 năm 1861, Vĩnh Long tháng 3 năm 1862. Triều đình phải cử Phan Thanh Giản và Lâm Duy Hiệp tới giảng hòa và miễn cưỡng chịu ký hiệp ước nhường 3 tỉnh miền Đông với đảo Côn Lôn, và bồi thường cho quân Pháp (Hòa ước Nhâm Tuất)

Khi người Pháp chiếm được đất Gia Định, sự kháng cự được tổ chức mau chóng bởi các quan lại trung thành với triều đình với các lãnh tụ như Trương Định, Nguyễn Hữu Huân, Phan Văn Đạt...đã khiến người Pháp gặp phải nhiều sự khó khăn. Cuối năm 1861, Nguyễn Trung Trực đã đốt cháy chiến hạm Espérance trong trận Nhật Tảo, các đồn nhỏ cũng bị tấn công. Trong 3 năm rưỡi, quân Pháp thiệt hại tới 2.000 người.

Vua Tự Đức hy vọng bằng thiện chí của mình sẽ có thể đi tới sửa đổi các điều khoản của Hòa ước Nhâm Tuất (vì nhiều lý do mà Hòa ước này đã bị phản đối quyết liệt ở cả Pháp lẫn Đại Nam) Nhưng sau khi các cuộc nổi dậy ở Nam Kỳ do họ ngầm tổ chức bị Pháp dập tắt cũng như quân nổi loạn của Lê Duy Phụng hoành hành dữ dội trên đất Bắc thì các yêu cầu này đành phải bỏ.

Dù ông Phan Thanh Giản ra sức giao hảo thân thiện với phía Pháp nhưng Thiếu tướng De la Grandière viện cớ các tỉnh miền Tây có liên hệ với các tổ chức chống Pháp ở miền Đông nên tháng 7 năm 1867 quân Pháp vẫn tập kết ở Mỹ Tho định tấn công 3 tỉnh Vĩnh Long, An Giang và Hà Tiên. Biết không chống nổi, Phan Thanh Giản khuyên các quan ở 3 tỉnh nên đầu hàng còn ông viết sớ về triều tạ tội. Không cần có Hiệp ước mới, Lục tỉnh Nam Kỳ đã biến thành thuộc địa của nước Pháp